Anahtar Kelimeler

Kanser kök hücreleri · Biyobelirteçler · Terapötikler · Köklenme · CSC sinyali ·

9.1 Giriş

Kanser gelişimi, sürekli proliferatif sinyal, apoptoz direnci, metastatik yetenek, vb. gibi diğer ayırt edici özelliklere ek olarak, tümör baskılayıcılarda ve proto-onkogenlerde bir dizi mutasyon ve epigenetik değişiklik birikimi gibi karmaşık gen ağındaki düzensizliği içeren çok aşamalı bir süreçtir.[1] Normal kök hücrelerin kendini yenileme özelliğine sahip olması ile kanser kök hücreleri (CSC’ler) birçok kanser türü için replikatif potansiyel sergileyebilir [2, 3]. CSC, normal malignitelerde olduğu gibi proliferatif sinyali ve klonal seçimi sürdüren tümörden kaynaklanır [4, 5]. Kök hücrenin organogenezin ve yaşam boyunca homeostazın korunmasının anahtar bileşenlerinden biri olduğu gerçeğiyle, CSC tedavilerine dayalı tedavi yöntemlerinin iyileştirilmesi, daha iyi hasta sonuçları için mevcut tedavilerin biyolojik sonuçlarının derinlemesine anlaşılmasını gerektirir.

9.2 Temel Biyolojik Fonksiyonların Düzenlenmesinde Kök Hücrelerin Rolü

 Kök hücreler, belirli germ hattının dokularının onarımı için gerekli progenitör hücrelerin öncüsü olmak gibi derin biyolojik öneme sahiptir. Organogenez ve normal homeostazın korunması gibi gelişimsel süreçlerin anahtar bileşenlerinden biridir. Kökeni embriyonik kök hücre olan pluripotent hücreler [6] kan, cilt veya bağırsak dokularının yenilenmesi dahil olmak üzere vücudun çeşitli hücre tiplerine yol açar [7].

9.2.1 Kanser Kök Hücrelerinin Karakteristik Özellikleri ve Biyobelirteçleri

 Kanser kök hücreleri, köklenme, farklı metabolik aktivite gösterme, hücre sinyalini düzenleyen farklı moleküler anahtarlama aktivitesi ve hücre döngüsü fonksiyonunda düzensizleşme gibi belirgin karakteristik özellikleri olan tüm tümör hücresi popülasyonunun küçük bir kısmını sergiler [8, 9]. Bu tür hücre popülasyonunun tanımlanması, hedefe yönelik tedaviler için muazzam bir potansiyele sahip olabilir. ABCG2, ALDH1, CD44, CD24 ve CD133 gibi çeşitli hücre yüzeyi proteinleri, kök hücre belirteçleri olarak aşırı eksprese edilir [10, 11]. İlginç bir şekilde, bu hücre yüzeyi belirteçleri, çoklu katı tümör tiplerinde CSC popülasyonunun alt kümelerini ayırır. Aynı hasta tümörlerinde CSC fenotipindeki bu varyasyon156 S. Bose ve ark. alt tipindeki klinik sonuçlardaki farklılığın CSC popülasyonundaki varyasyondan kaynaklanıp kaynaklanmadığı sorusunu gündeme getirmektedir. CSC’lerin ortak belirteç proteinlerinin ve bunların normal olmayan rollerinin kapsamlı bir listesi biyolojik süreçler Tablo 9.1’de gösterilmektedir.

9.2.2  Gövde CSC’lerin Moleküler Oyuncuları

CSC’lerin tanısal ve prognostik önemi, çeşitli moleküler tekniklerle doğrulanan gen ekspresyonu profili aracılığıyla belgelenir. Örneğin, AML hastalarından alınan lösemi kök hücre popülasyonlarının moleküler analizleri, kötü prognozun güçlü bir öngörücüsü olduğu bulunan bir gen ekspresyonu modeli gösterdi[12]. Kolorektal kanserde, hasta nüksü ile ilişkili tümörlerde EphB2-pozitif CSC popülasyonu tanımlanmıştır [13]. Bu imzaların CSC’nin ilaca direnç ve kanser metastazına katılımına dayanan çoklu tümörlerdeki hastaların sonraki klinik ve laboratuvar çalışmaları şimdi iyi belgelenmiştir [14].

9.2.3 CSC’lerin Terapötik Hedeflemesi

Kanser kök hücreleri, bitişik normal hücrelerin homeostazını bozmadan seçici olarak hedeflenebilir. Bu stratejiler, kendini yenileme yolları, çeşitli radyo ve kemoterapi türlerine direnç ve çeşitli CSC’ye özgü hücre yüzeyi proteinlerini hedefleme gibi çeşitli kanser belirtilerinin moleküler oyuncularını içerir. Örneğin, Notch ve Hedgehog sinyal iletim yolu ile ilişkili farmakolojik inhibitör tabanlı hedeflenmiş insan ve fare lösemisindeki tedaviler, imatinibe dirençli KML’nin genişlemesini engelledi [15]. Bu nedenle, CSC tabanlı hedefe yönelik tedaviler, geleneksel kanser tedavilerinin etkisizliği, CSC’leri öldürmedeki başarısızlığı, dolayısıyla çoklu malignitelere yol açması ve ayrıca sağlıklı dokular için toksik olması nedeniyle daha fazla ilgi görmektedir [16]. CSC’yi hedeflemenin çeşitli yaklaşımları aşağıda özetlenmiştir.

9.3 Sinyal Yolları

CSC’lerde Hedgehog (Hh), Notch, Wnt/b-katenin, Bcl-2, Bmi-1, vb. (Şekil 9.1) dahil olmak üzere sinyal iletim yollarını hedeflemek için çeşitli inhibitörler geliştirilmiştir ve kanser terapötiklerinde umut verici bir adımdır [17] -19]. Ancak bu inhibitörlerin normal kök hücreler üzerinde olumsuz etkileri vardır. Bu nedenle, daha iyi terapötik sonuçlar için diğer CSC hedefleyen terapilerle ilaç formülasyonlarında doğaçlama gereklidir. Mevcut terapötik rejimin amacı, CSC’ye özgü apoptozu tetiklemek ve bu hücreleri destekleyen mikro ortamı (nişleri) değiştirmek için CSC’lerin devre ağını hedeflemek olmalıdır. Bu amaca yönelik olarak ABC süper ailesindeki modifikasyonlar, antiapoptotik faktörler, detoksifiye edici enzimler, DNA tamir enzimleri ve histondeasetilasyon [20, 21] çok önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, PI3K/AKT lösemi dahil çok sayıda kanserde yer alan sinyal yolu, Bcl-2 aşırı ekspresyonu ve proapoptotik protein BAD’nin fosforilasyonu yoluyla apoptoza direnci indükler.

9.3.1 Nükleik Asit Bazlı Hedefleme CSC İşaretleyicileri

Bcl-2 inhibitörleri, anjiyojenik inhibitörler, kısa saç tokası RNA molekülleri, antikorlar, DNA metiltransferaz inhibitörleri vb. gibi belirli sitotoksik ilaçlar, örneğin insan metastatik melanomunda kısa saç tokası RNA kullanılarak CD133+CSC’lerin aşağı regülasyonu gibi CSC’leri hedefleyerek daha iyi bir tedavi seçeneği olabilir. [22]. Benzer şekilde, meme kanseri hücreleri, önemli kanser kök hücre özellikleri sergileyen bir anti-CD44 antikoru ile konjuge altın nanorod ile hedeflenebilir[23].

9.3.2 Detoksifikasyon İnhibitörleri Tarafından Kanser Kök Hücre Hedeflemesi

Enzimler ve İlaç Akış Pompaları Kanser saldırganlığı azaltılabilir ve kanser hücrelerinin kemoterapötik ilaçlara duyarlılığı, dietilaminobenzaldehit (DEAB) veya all-trans retinoik asit (ATRA), meme CSC’lerine karşı ALDH inhibitörü gibi spesifik ilaç detoksifiye edici inhibitörleri kullanılarak arttırılabilir [24]. Benzer şekilde, MS-209 ve VX-710 [25, 26] gibi bazı yeni ABC taşıyıcı inhibitörleri, çeşitli katı kanserlerde [26] ilaca duyarlılığı arttırmada umut verici sonuçlar göstermiştir.

9.3.3 CSC’lerin Doku Mikroçevresindeki Nişinin Rolü

In vitro yeniden programlanmış kök hücrelerin ve doku rejenerasyonunda hedeflenen dokuya özgü kök hücre genişlemesinin in situ uygulamalarının ilerlemesi, anormal mikro çevrelerin kanserin başlamasına ve ilerlemesine nasıl katkıda bulunabileceğinin anlaşılmasını gerektirir. Kemik iliği ve ikincil lenfoid organların çeşitli proteinleri, büyüme faktörleri vb. ile zenginleştirilmiş hücre dışı matris (ECM) ve stromal hücreler, hastalığın ilerlemesini destekler ve geleneksel tedavilere direnir [27]. Tümoranjiyogenez, CSC sağkalımı ve ilaç direnci için iyi bilinmektedir. Örneğin, kan damarı oluşumunu teşvik eden beyin tümörü kök hücreleri ve lösemik kök hücreler, CSC havuzlarını ve ardından tümör büyümesini azaltan anjiyojenik inhibitör VEGF-nötralize edici antikor bevacizumab tarafından hedeflenebilir.

9.3.4 Potansiyel İlaç Olarak Kodlamayan RNA’nın Ortaya Çıkan Eğilimleri

CSC’ler için Mikro-RNA’ları içeren belirli kodlamayan RNA’ların, CSC işaretleyicilerinin doğrudan hedefleri olduğu bulunmuştur. CSC apoptotik ve antiapoptotik yollarda, çoğalma, hayatta kalma, farklılaşma, göç ve istila, ilaca direnç ve onkogenleri baskılamak veya tümör baskılayıcı proteinleri aktive etmek için miRNA taklitleri, radyasyon direnci, miRNAantagonistleri ve sentetik oligoların nano teslimi [28] gibi MiRNA aracılı hedefleme bildirilmiştir. [29, 30].C

9.3.5 CSC’lerin Doğal Ürüne Dayalı Hedeflemesi

Doğal ürünler, bitkilerden veya başka herhangi bir organizmadan elde edilen ürünlerdir ve kanser tedavisinde kullanılabilecek yeni bileşiklerin her zaman zengin bir kaynağı olmuştur. Bu senaryoda, Curcuma longa’nın (zerdeçal) köksapından elde edilen önemli bir bileşik olan kurkumin, metastazı inhibe ederek, kanser sinyal yollarını baskılayarak, tümör hücrelerini kanser tedavisine duyarlı hale getirerek ve son olarak apoptozu indükleyerek antikanser ajanı olarak umut verici bir sonuca sahiptir [31]. Kurkuminin yanı sıra, Dendrobium türlerinden izole edilen krisotoksin ve9 Kanser Kök Hücrelerinin Terapötik Etkileri gibi diğer doğal ürünler, birkaç ateşli bitkinin (Tanacetum parthenium) sürgünlerinden izole edilen 161parthenolide, akciğer kanserinde çeşitli kanser özelliklerini hedef alan antikanser özelliklere sahiptir.

9.3.6 CSC Stemness’te Apoptotik Oyuncuların Rolünün İncelenmesi

Kanser kemoterapisinin en büyük engellerinden biri apoptoza ve ilaç direncine dirençtir. Kolon kanseri, pankreas kanseri, glioblastoma ve prostat kanseri dahil olmak üzere kanser türlerinin çoğu, içsel kusurlar veya kemoterapi sonrası etkiler nedeniyle tipik olarak kanser kemoterapisine dirençlidir [32, 33]. CSC’nin mitokondriyal kusurlar, ölüm reseptörlerinin mutasyonları, antiapoptotik Bcl-2 aile üyelerinin aşırı ekspresyonu ve apoptoz proteinlerinin (IAP’ler) inhibitörleri gibi ilaç direncini tetiklediği çeşitli mekanizmalar vardır. [34]. Monensin ve salinomisin iyonofor antibiyotikleri şu anda CSC apoptozunda umut verici antikanser ajanlar olarak kabul edilmektedir [35]. Bir pan-Bcl-2 inhibitörü olan Obatoclax’ın, histon deasetilaz inhibitörleri SAHA ve LBH589’a karşı direncin üstesinden geldiği ve hasta kaynaklı GSC’lerde bir radyo-duyarlılaştırıcı olarak görev yaptığı yakın zamanda gösterilmiştir [36].

9.4 Farklı Malignitelerde CSC Tabanlı Hedefli Tedavilerin Uygunluğu

9.4.1 Lösemi

Tüm yaş gruplarında en sık teşhis edilen malignitelerden biri olan lösemi, akut miyeloid lösemi (AML), kronik miyeloid lösemi (KML), akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve multipl miyelom (MM) gibi farklı alt kategorilere sahiptir. . Bu gruplar içinde lösemik blast hücrelerinin morfolojisinde hastadan hastaya belirgin farklılıklar vardır. Lösemik hücrelerde CD34, CD38, HLA-DR ve CD71 gibi kök hücre belirteçleri bildirilmiştir [38, 39]. Hücre yüzeyi belirteçlerinden birkaçı, örneğin, CD90 (Thy-1), normal hematopoietik kök hücreler ve lösemi CSC’leri arasında farklı şekilde eksprese edilir, CD90 düşük ekspresyon inlösemisi [39, 40], CD90’ın lösemik CSC alt popülasyonlarının farklılaştırıcı bir belirteci olarak potansiyelini gösterir [39, 40]. 39, 41]. Asc-kit olarak da bilinen CD117 ekspresyon kaybı, AML CSC’lerin (CD34+) belirgin bir özelliğidir.

c-kit ) [42]. CD123’ü hedefleyen bir monoklonalantikor olan CSL360, yüksek riskli AML hastalarında yapılan ilk insan denemesiydi (NCT00401739). Birçok raporda, insan IL-3’ünden ve proteinin difteriatoksin kesilmiş versiyonundan oluşan SL-401 gibi bir füzyon proteini olan hematolojik neoplazmların doğrudan CD123’ü hedeflediği kanıtlanmıştır [17]. Bu çalışmalar, lösemi tedavisi için CD123’ü hedef alan bazı yeni yaklaşımları ortaya koymaktadır.

 9.4.2 Meme Kanseri

Sekiz kadından birinin yaşamları boyunca bu maligniteyi geliştirme eğiliminde olduğu kadın meme kanseri için ikinci en ölümcül malignitenin afişini sürekli olarak tutmak [37]. Meme kanseri, yaygınlık oranının 100.000’de 121 olduğu diğer etnik gruplara kıyasla Afro-Amerikalılarda en yaygın olanıdır. Primer tümörlerde meme CSC’leri olarak bilinen meme kanseri hücrelerinin küçük bir alt popülasyonu (%0,1–1) bulunur. NOD/SCID farelerine transplantasyon üzerine, meme CSC’lerinin nadir bir alt tipi, kendini yenileme için yüksek bir eğilime sahiptir ve tümörijenezi başlatma kapasitesine sahiptir [4, 43]. CD133, CD44, ALDH, c-kit, ESA ve ABCG2, birincil meme kanseri örneklerinde bildirilen en yaygın CSC belirteçleri arasındadır [44]. BCSC popülasyonlarını diğer hücre yüzeyi işaretleyicisinden ayrı olarak glutatyon S-transferaseomega 1 ile hedeflemek, zenginleştirilmiş BCSC mikro-ortamı ve metastazda azalma ile birlikte yüksek hücre içi kalsiyum seviyeleri ve STAT3 sinyalinin aktivasyonu ile sonuçlandı.

9.4.3 Pankreas Kanseri

Şu anda Amerika Birleşik Devletleri’ndeki dördüncü ana ölüm nedeni, 5 yıllık sağkalım oranı <%5 ile en ölümcül maligniteler arasında yer alan pankreatik duktal adenokarsinomdur [37]. Tüm pankreas kanseri hücrelerinin %1’den azı, kendini yenileme ve kontrolsüz farklılaşmış nesil potansiyeli gibi önemli özelliklere sahip kanser kök hücreleridir. CD44+, CD24+ ve epitelyal spesifik antijen (ESA)+

pankreas CSC popülasyonları tarafından ifade edilen önemli hücre yüzeyi belirteçleridir[43, 46]. Bu pankreas kanseri CSC fenotipik hücreleri ayrıca, normal pankreas epitel hücreleri ve CSC benzeri olmayan kanser hücrelerinin aksine, Sonic dikenli (SHH) ve polycomb grubu (PCG) gen ailesi üyesi Bmi-1’in önemli bir yukarı regülasyonunu gösterir. Bunların hepsinin CSC özelliklerini koruduğu iyi bilinmektedir[46, 47].

9.4.4 Akciğer Kanseri

Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl iki yüz binden fazla kişiye akciğer kanseri teşhisi konuyor ve yıllık morbidite oranı 160.000 kişidir [37]. Bu durumun teşhisi ve tedavisi ile ilgili olarak son on yılda muazzam bir büyümeye tanık olunmuştur; ancak tedaviye direnç, kontrolsüz tümör büyümesi ve metastatik kapasite gibi faktörler nedeniyle prognoz hala kötüdür. Akciğer kanserinin agresif fenotiplerinin arkasındaki ana nedenlerden biri, CD133, CD44, ALDH, Oct4 ve Nanog gibi belirli kök hücre belirteçlerini ifade edebilen akciğer CSC’lerinin küçük bir alt popülasyonunun varlığıdır [48, 49].

İmmünoterapinin geliştirilmesinin, kanser tedavilerinin iyileştirilmesi için hedeflenen küçük molekül inhibitörlerine ek olarak CSC’ye özgü antijen sunumunun kullanılmasında bilimsel ilerlemelere yol açtığını belirtmek ilginçtir.

 9.5 Sonuç

Önemli miktarda kanıt, cılız bir CSC popülasyonunun, artan hücre sağkalımı, göç, istila, metastatik kapasite, tedavi direnci ve nihayetinde kötü prognoza katkıda bulunan tümör nüksü gibi hayati karakteristik özellikleri gösteren agresif bir tümör fenotipi ile ilişkili olduğunun bilindiğini ortaya koymaktadır. CSC’lerin karakterizasyonuna yönelik çabaların sayısından bağımsız olarak, tümör mikroçevresindeki patogenezleri ve moleküler etkileşimleri hala belirsizdir. Malign dokularda CSC’lerin ve CSC’ye özgü belirteçlerin tanımlanması, izolasyonu ve karakterizasyonu, bilgimizi artıracak ve CSC’leri hedefleyerek tümör agresifliğini azaltmayı amaçlayan kemoterapötiklerin geliştirilmesi için stratejiler tasarlamamıza yardımcı olacaktır. Son kanıtlar, klinik öncesi ve klinik çalışmaların, CSC belirteçlerinin kanser tespiti, taraması ve hasta sonuçlarını iyileştirmeyi amaçlayan epigenetik hedefleme ve immünoterapi gibi CSC tabanlı hedefli tedavilerin önemini vurguladığını belirtmektedir. CSC’lerdeki mevcut bilimsel ilerleme, ufkumuzu genişletti ve maligniteleri engellemek için yeni stratejiler geliştirmede yeni bir boyut sağladı, böylece araştırmacıların ve klinisyenlerin kanser yükünü hafifletmesine izin verdi.

KAYNAKÇA:Cancer Stem Cells: New Horizons in Cancer Therapies, Editörler: Surajit Pathak Antara Banerjee